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东京大学大学院医学系研究科の安原崇哲助教、加藤玲於奈大学院生、宫川清教授、群马大学大学院医学系研究科の柴田淳史研究讲师らの研究グループは、重要な遗伝情报を含むゲノム领域に顿狈础损伤が生じると、その周辺に顿狈础と搁狈础からなる特殊な构造が形成され、细胞はその构造を目印として认识することで、损伤を正确に修復していることを発见しました。さらに、このメカニズムがうまく机能しない场合には、不正确な顿狈础修復によって生じるゲノム异常が顕着に増加することも分かりました。従って今回明らかになったメカニズムは、ゲノム异常を原因として生じるがんなどの疾患を防ぐために我々の细胞が保持している防御机构の一つであることが示唆されます。

我々のゲノム情报は非常に大きいことが知られていますが、実际にはそのうちのほんの一部分しか利用されていません。従って、膨大なゲノムの中でも、転写されて频繁に読み出される情报が记録されている领域は重要な部位と考えられます。そのような重要なゲノム领域に起こった顿狈础损伤は、遗伝情报を守るために、正确に修復することが必要です。これまでの研究で、そのような现象は観察されていましたが、どのようにしてその重要性を认识して、正确に修復する経路を诱导しているのかについては分かっていませんでした。

今回の研究によって、転写が活性化している領域にDNA損傷、特にDNA二重鎖切断が生じた場合には、周辺にR-loop構造と呼ばれる特殊な構造が形成されることを見出しました。さらに遺伝子Rad52がこの構造を認識することで、正確な修復経路、すなわち相同組換え修復を誘導することを発見し、このメカニズムを転写共役型相同組換え修復と名付けました。転写共役型相同組換え修復を阻害した場合にゲノムに起こる異常を解析したところ、不正確な修復の結果として、姉妹染色体間結合（interchromatid fusion）と呼ばれる染色体異常の頻度が顕著に上昇することが分かりました。このような染色体異常は、がんなどで頻繁に見られるゲノム異常の前駆体となることから、転写共役型相同組換え修復は、がんの発生を防ぐために我々の細胞に備わる重要なメカニズムであることが示唆されました。

これらの発見により、ヒトの体が持つ「がんにならないようにする」仕组みの一端が明らかになりました。我々の体に元来から備わる防御機構を解き明かし、それらが破綻した場合に、がんなどの疾患がどのように発生していくかを観察、理解していくことは、新たな治療の標的の発見や、新たな治療薬の開発につながると期待されます。

「広大なゲノムの中から优先して正确に直すべき部位を认识する仕组みが备わっているという発见を通して、细胞内で起こる现象の多くは非常に合理的で、洗练されたものであるということを改めて実感しました」と安原助教は话します。「このような素晴らしいシステムがどのように破绽して、ゲノム异常、さらには疾患につながっていくのかについて、今后も様々な角度から明らかにしていきたいです」と続けます。