环境に优しい医薬品合成へ向けて 酵素のようなはたらきをする多点认识不斉触媒
薬はどうして効くのだろう？ という関心から、微生物化学研究所の柴崎正勝所長（東京大学名誉教授）は化学の世界に飛び込みました。そして廃棄物が少なく、環境に優しい手法で医薬品をつくるために、長年向き合ってきたのが「不斉触媒」です。
立体构造が违うだけで、薬にも毒にもなる
図1：左手物质と右手物质
炭素原子からは4本の手が出ており、手の先についているものが4つすべて异なる物质の场合、复数の立体构造があり得ます。手の先についているものが复雑なほど立体构造の数は増えますが、もっともシンプルなものは镜映しの関係にある左手物质／右手物质のペアとなります。医薬品をつくる际、なんの手も加えず化学反応を进めると、左手物质と右手物质が1:1でできてしまうため、薬となるものだけでなく、问题があるほうの物质も混ざってしまいます。そのため、不斉触媒が必要なのです。
© 2016 東京大学
不斉触媒とは、「左手物质／右手物质」をつくり分ける手伝いをする物质のことです。
物质の多くには、同じ原子の种类?数で构成されていても立体构造が异なる仲间があり、その1つが左手と右手のような镜写しのペア、左手物质／右手物质です（図1）。そして、私たちの身体を构成するたんぱく质は、左手物质だけからできています。そのため、医薬品のように私たちの身体に作用する物质の场合、左足に右の靴を履けないのと同じように、左右の违いが大きな问题となります。ある物质の一方は薬としてはたらくのに、もう一方には効き目がないことや、场合によっては毒になることすらあるのです。両者が混ざっていたために起きてしまった悲しい事件の1つにサリドマイド事件があります。
このように、医薬品をつくる际には左右のつくり分けが欠かせません。柴崎名誉教授が开発した「多点认识不斉触媒」は、20世纪には不可能だと考えられていたいくつものつくり分け反応を可能にしました。
酵素のような优れたはたらきをする多点认识不斉触媒
図2：尝尝叠触媒
多点认识不斉触媒の1つである尝尝叠触媒は、希土类金属であるランタン（尝补）を中心にして、もう1つの金属のリチウム（尝颈）と有机化合物のビナフトール（叠颈狈翱尝）からできています。柴崎名誉教授らは、これら2つの金属を别の金属に替えるといった工夫をすることで、さまざまな多点认识不斉触媒をつくってきました。
酵素や多点认识不斉触媒が2つの分子（ピース）を位置固定し、反応が进むように活性化させる际には、触媒と2つの分子の间の、电子のやり取りがキモとなります。尝尝叠触媒には、电子を受け取る性质（ルイス酸）と电子を押し出す性质（ブレンステッド塩基）という、2つの相反する性质を示す部位があり、それぞれが1つずつの分子と电子のやり取りをすることで、位置固定と活性化を行っているのです。
しかし、一般的には酸と塩基が近くにあると反応が进んでしまうため、多点认识不斉触媒以前は、両方の性质を兼ね备えることは巨大分子である酵素にしかできないと思われていました。
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柴崎名誉教授は30代后半の顷、「低分子の触媒に、巨大分子の酵素だけがもち得ていた『多点认识』という机能をもたせる」という、当时はとてもできないと思われていた発想をしました。
私たちの身体のなかでは、酵素が触媒、しばしば不斉触媒としてはたらき、さまざまなつくり分け反応を进めています。ここで2つの分子の化学反応を、立体的なピース同士のドッキングとイメージしてみましょう。そのうち炭素をもつピース同士の、炭素と炭素をつなげて复合ピースをつくるという反応は、医薬品合成などでもっとも本质的なものです。しかし、それぞれのピースの原子の配置や组み合わせの向きによって、2种类の复合ピース（左手物质と右手物质）ができてしまう场合があります。これらをつくり分けるには、2つのピースの位置をいっぺんに固定し、うまい向きでドッキングさせなければなりません（＝多点认识）。酵素はこのような难しい作业をやってのける优れものなのです。
それを人工的な、しかも低分子の物质で成し遂げたのが、多点认识不斉触媒でした。
多点认识不斉触媒の诞生とセレンディピティ
図3：直接的触媒的不斉アルドール反応
柴崎触媒が可能にしたのは、有机化学の根源である「炭素と炭素の结合」を形成しながら左手物质と右手物质のつくり分けをするという、とても难しい不斉合成です。「直接的触媒的不斉アルドール反応」もその1つ。尝尝叠触媒を用いることで、図のように炭素と炭素をつなげるアルドール反応を起こしながら、ワンステップで、つくり分けをすることができるようになりました。それに対し、2001年にノーベル化学赏を受赏した野依良治博士の「触媒的不斉水素化」は、「炭素と水素の结合」、つまり炭素に水素をつける段阶で、つくり分けをするという反応でした。
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さまざまな试行错误を経て、最初の多点认识不斉触媒の「尝尝叠触媒」（図2）ができたのは、柴崎名誉教授が44歳のときでした。有机溶媒に溶け、ワインレッドの溶液として现れた尝尝叠触媒。その诞生には、「実験に使う试料がたまたま古くて水を含んでいたこと、そのことに気づかずに学生が使ってしまったことなど、いくつもの偶然が関わっていました」と话します。
そしてできあがった触媒を详しく调べたところ、当初の设计と同じ构造部位をもちながら、より复雑で、どんな天才化学者も考えつかないような素晴らしい构造をしていることが明らかになりました。しかもその构造だからこそ、うまく多点认识の机能が発挥されることがわかったのです。
多点认识不斉触媒は多様な设计が可能なため、今では40种类ほどもつくられ、柴崎触媒と呼ばれています。また、反応させるピースを选り好みする酵素と违い、柴崎触媒は1つでいろいろな种类のピース同士を反応させられるというメリットまでありました。
「人生をもう一度やり直しても、これほどのセレンディピティに出会えるとは思えません」と、柴崎名誉教授は感慨深げに语ります。セレンディピティとは、偶然に思いがけない発见をすることですが、ただのラッキーではありません。独自のコンセプト、化学の知识や経験による合理的な设计、そして地道な努力の上にはじめて复数のセレンディピティが起きたと言えます。そしてそんな自らの経験から、「人とは违う视点を得るには、自分を赌けるくらいのつもりで文化の违う分野にも飞び込んでいきなさい」と研究者を志す学生にメッセージを送ります。
廃弃物の出ないグリーンケミストリーを目指して
尝尝叠触媒は1997年に、世界ではじめて「直接的触媒的不斉アルドール反応」（図3）を成功させました。この反応は、医薬品合成でとりわけ重要な「アルドール」という种类の物质をつくる「アルドール反応」を起こしながら、直接、左手のアルドールと右手のアルドールをつくり分けるというものです。
それ以前にも、向山光昭东京大学名誉教授による「向山触媒的不斉アルドール反応」によって、そのようなつくり分けはできましたが、直接の反応ではなく工程が多いため、目的とするアルドールの2倍の廃弃物ができてしまうという课题がありました。
それに対し柴崎触媒には、ワンステップでアルドールをつくり分けることで、従来の廃弃物をなくせるという特徴があります。この成果は、环境に配虑した「グリーンケミストリー」の第一歩とも言えるものです。
御年69歳。「私が世を去ったあと、柴崎触媒が世の中に贡献できればいい」としながらも、インフルエンザ治疗薬のタミフルのような世界中で必要とされる医薬品を、环境に优しい手法で、安価に大量生产することを目指し、现在も研究を続けています。
取材?文：谷内悠
*冒頭の写真のクレジット：CC BY-SA 2.0
取材协力
柴崎正胜名誉教授
